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Para entender a relação completa entre a atividade cerebral e o comportamento, os cientistas precisaram de uma maneira de mapear essa relação para todos os neurônios em todo o cérebro – um desafio até agora insuperável. Mas depois de inventar novas tecnologias e métodos para esse fim, uma equipe de cientistas do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do MIT produziu uma contabilidade rigorosa dos neurônios no cérebro tratável de um humilde C. elegans verme, mapeando como suas células cerebrais codificam quase todos os seus comportamentos essenciais, como movimento e alimentação.
no diário Célula, a equipe apresenta novas gravações de todo o cérebro e um modelo matemático que prevê com precisão as formas versáteis que os neurônios representam os comportamentos do verme. Aplicando esse modelo especificamente a cada célula, a equipe produziu um atlas de como a maioria das células e os circuitos dos quais participam codificam as ações do animal. O atlas, portanto, revela a “lógica” subjacente de como o cérebro do verme produz um repertório sofisticado e flexível de comportamentos, mesmo quando suas circunstâncias ambientais mudam.
“Este estudo fornece um mapa global de como o sistema nervoso do animal é organizado para controlar o comportamento”, disse o autor sênior Steven Flavell, professor associado do Departamento de Cérebro e Ciências Cognitivas do MIT. “Isso mostra como os muitos nós definidos que compõem o sistema nervoso do animal codificam características comportamentais precisas e como isso depende de fatores como a experiência recente e o estado atual do animal”.
Estudantes de pós-graduação Jungsoo Kim e Adam Atanas, que obtiveram seus PhDs nesta primavera para a pesquisa, são os co-autores principais do estudo. Eles também disponibilizaram todos os seus dados e as descobertas de seu modelo e atlas gratuitamente para colegas pesquisadores em um site chamado WormWideWeb.
Microscópios para modelos
Para fazer as medições necessárias para desenvolver seu modelo, o laboratório de Flavell inventou um novo microscópio e um sistema de software que rastreia automaticamente quase todos os comportamentos do verme (movimento, alimentação, sono, postura de ovos etc.) cabeça (as células são projetadas para piscar quando os íons de cálcio se acumulam). Distinguir e rastrear neurônios separados de forma confiável à medida que o worm se contorce e se dobra exigia a criação de um software personalizado, utilizando as ferramentas mais recentes do aprendizado de máquina. Ele provou ser 99,7 por cento preciso na amostragem de atividades de neurônios individuais com relação sinal-ruído muito melhor em comparação com sistemas anteriores, relatam os cientistas.
A equipe usou o sistema para registrar o comportamento simultâneo e os dados neurais de mais de 60 vermes enquanto percorriam seus pratos, fazendo o que queriam.
A análise dos dados revelou três novas observações sobre a atividade neural no verme: os neurônios rastreiam o comportamento não apenas do momento presente, mas também do passado recente; eles ajustam sua codificação de comportamentos, como movimento, com base em uma surpreendente variedade de fatores; e muitos neurônios codificam simultaneamente vários comportamentos.
Por exemplo, embora o comportamento de se contorcer em torno de um pequeno prato de laboratório possa parecer um ato muito simples, os neurônios representam fatores como velocidade, direção e se o verme está comendo ou não. Em alguns casos, eles representavam o movimento do animal voltando no tempo em cerca de um minuto. Ao codificar o movimento recente, em vez de apenas o movimento atual, esses neurônios poderiam ajudar o verme a calcular como suas ações passadas influenciaram seu resultado atual. Muitos neurônios também combinaram informações comportamentais para executar manobras mais complexas. Assim como um motorista humano deve se lembrar de dirigir o carro na direção oposta ao dar ré em vez de ir para frente, certos neurônios no cérebro do verme integraram a direção do movimento do animal e a direção da direção.
Ao analisar cuidadosamente esses tipos de padrões de como a atividade neural se correlacionava com os comportamentos, os cientistas desenvolveram o C. elegans Modelo Probabilístico de Codificação Neural. O modelo, encapsulado em uma única equação, explica como cada neurônio representa vários fatores para prever com precisão se e como a atividade neural reflete o comportamento. Quase 60% dos neurônios na cabeça do verme foram responsáveis por pelo menos um comportamento.
Ao ajustar o modelo, a equipe de pesquisa usou uma abordagem de modelagem probabilística que lhes permitiu entender o quão certo eles estavam sobre cada parâmetro do modelo de ajuste, uma abordagem pioneira do coautor Vikash Mansinghka, um dos principais pesquisadores que lidera o Projeto de Computação Probabilística do MIT.
Fazendo um atlas
Ao criar um modelo que poderia quantificar e prever como qualquer célula cerebral representaria o comportamento, a equipe inicialmente coletou dados de neurônios sem rastrear as identidades específicas das células. Mas um dos principais objetivos do estudo dos vermes é entender como cada célula e circuito contribui para o comportamento. Assim, para aplicar a capacidade do modelo a cada um dos neurônios específicos do verme, que já foram previamente mapeados, o próximo passo da equipe foi relacionar a atividade neural e o comportamento de cada célula no mapa. Fazer isso exigia rotular cada neurônio com uma cor única para que sua atividade pudesse ser associada à sua identidade. A equipe fez isso em dezenas de animais em movimento livre, o que lhes forneceu informações de como quase todos os neurônios definidos na cabeça do verme se relacionavam com o comportamento do animal.
O atlas resultante desse trabalho revelou muitos insights, mapeando de forma mais completa os circuitos neurais que controlam cada um dos comportamentos do animal. Essas novas descobertas permitirão uma compreensão mais holística de como esses comportamentos são controlados, disse Flavell.
“Isso nos permitiu completar os circuitos”, disse ele. “Nossa esperança é que, à medida que nossos colegas estudam aspectos da função do circuito neural, eles possam consultar este atlas para obter uma visão bastante completa dos principais neurônios envolvidos”.
Construído para flexibilidade
Outro resultado importante do trabalho da equipe foi a descoberta de que, embora a maioria dos neurônios sempre obedeça às previsões do modelo, um conjunto menor de neurônios no cérebro do verme – cerca de 30% daqueles que codificam o comportamento – foi capaz de remapear seu comportamento com flexibilidade. codificação, essencialmente assumindo novos trabalhos. Os neurônios desse grupo eram semelhantes de forma confiável entre os animais e estavam bem conectados uns aos outros no diagrama de fiação sináptica do verme.
Teoricamente, esses eventos de remapeamento podem ocorrer por vários motivos, então a equipe realizou mais experimentos para ver se eles poderiam causar o remapeamento dos neurônios. Enquanto os vermes se contorciam em torno de seus pratos, os pesquisadores aplicaram um rápido zap a laser que aqueceu o ágar ao redor da cabeça do verme. O calor era inofensivo, mas suficiente para incomodar os vermes por um tempo, induzindo uma mudança no comportamento do animal que durava minutos. A partir dessas gravações, a equipe pôde ver que muitos neurônios remapeavam sua codificação comportamental assim que os animais mudavam de estado comportamental.
“A informação comportamental é ricamente expressa em todo o cérebro em muitas formas diferentes – com sintonizações distintas, escalas de tempo e níveis de flexibilidade – que mapeiam as classes de neurônios definidas do C. elegans conectoma”, escreveram os autores.
As fontes de financiamento para a pesquisa incluem os Institutos Nacionais de Saúde, a Fundação Nacional de Ciências, a Fundação McKnight, a Fundação Alfred P. Sloan, o Instituto Picower de Aprendizagem e Memória e a Fundação JPB.
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