.
O declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer (DA) desenvolve-se quando os neurónios começam a morrer, o que pode ser causado por respostas imunitárias inadequadas e inflamação excessiva no cérebro desencadeada por depósitos de beta amilóide e emaranhados de tau, duas características da doença.
Além disso, as células imunológicas fora do cérebro, particularmente as células T, podem entrar no cérebro e piorar a patologia da DA, mas estudar esse processo tem sido difícil.
Agora, uma equipe liderada por pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH) projetou um novo modelo celular humano em 3D que imita as intrincadas interações entre as células cerebrais e esses invasores imunológicos.
O trabalho, que se baseia em modelos 3D anteriores de AD desenvolvidos pela equipe, é descrito em Neurociência da Natureza.
No novo estudo, a equipe usou o modelo para demonstrar que, à medida que a patologia de Alzheimer se acumula no cérebro, tipos específicos de células imunológicas chamadas células T CT8+ surgem no cérebro e amplificam a destruição causada pela neuroinflamação.
A equipe também identificou os mecanismos moleculares que impulsionam a infiltração de células T no cérebro e mostrou que o bloqueio desses mecanismos reduziu os efeitos destrutivos da infiltração de células T.
As descobertas podem levar a novas terapias para pacientes de Alzheimer que tenham como alvo a infiltração de células imunológicas no cérebro.
“Ativado por tecnologia microfluídica de ponta, este modelo abre uma janela para observar a infiltração de células imunes periféricas em ação em culturas de células 3D; suas interações com células cerebrais; e seu impacto na neuroinflamação e neurodegeneração”, diz o co-autor Mehdi Jorfi. , PhD, instrutor de Neurologia no MGH.
“Esperamos que o nosso trabalho contribua para o desenvolvimento de um modelo de doença de Alzheimer humana mais fisiologicamente relevante num prato”, acrescenta o co-autor Doo Yeon Kim, PhD, professor associado de Neurologia no MGH.
O novo modelo da equipe é um modelo 3D de eixo neuroimune humano composto por neurônios derivados de células-tronco, astrócitos e micróglia, juntamente com células imunológicas periféricas.
O modelo é uma extensão do trabalho anterior realizado pela equipe de pesquisa para criar e validar modelos de laboratório 3D da DA que reproduzem melhor as placas e emaranhados característicos da doença em um ambiente tridimensional – da mesma forma que a doença se desenvolve em o cérebro.
Além de observar níveis mais elevados de células T em modelos cerebrais com DA, a equipe identificou uma via entre uma quimiocina (CXCL10) e um receptor de quimiocina (CXCR3) que desempenha um papel fundamental na regulação da infiltração de células T.
O bloqueio desta via evitou em grande parte a infiltração de células T e a neurodegeneração em culturas de DA.
As descobertas podem ajudar na identificação de novos alvos terapêuticos que retardam ou interrompem a infiltração de células T no cérebro dos pacientes com Alzheimer e, potencialmente, reduzem os impactos cognitivos devastadores da doença.
“sua abordagem de pesquisa multidisciplinar identificou os diferentes comportamentos de tipos celulares distintos neste contexto de doença, e pretendemos lançar luz sobre os mecanismos subjacentes para identificar estratégias de intervenção que possam levar a tratamentos mais eficazes”, disse o co-autor principal Joseph Park, PhD, instrutor de Neurologia no MGH.
Alvos adicionais podem ser identificados com experiências continuadas com este modelo.
“Talvez o que é mais entusiasmante neste estudo é que identificámos um novo alvo de medicamento nas células T, fora do cérebro, que seria mais acessível a novos tratamentos, especialmente porque tem sido tradicionalmente difícil introduzir medicamentos no cérebro. ”, diz o autor sênior Rudolph Tanzi, PhD, diretor da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento do MGH.
Coautores adicionais incluem Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, Byunghoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko e Daniel Irimia.
Este trabalho foi apoiado pelo Cure Alzheimer’s Fund e pela Fundação JPB.
.
