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Os cientistas estabeleceram a eficácia das vacinas que desenvolveram para prevenir a doença de pele desfigurante leishmaniose em estudos com animais, e o planeamento da Fase 1 de ensaios em humanos está em andamento para o candidato mais promissor.
Mas num novo trabalho, a equipa de investigação determinou como estas vacinas candidatas, criadas a partir de parasitas mutantes causadores de doenças, provocam alterações a nível molecular nas células hospedeiras que desempenham funções específicas na ajuda a gerar a resposta imunitária.
Apesar de usar a mesma técnica de edição genética CRISPR para fazer as vacinas, as duas espécies de Leishmania Os parasitas nos quais as vacinas se baseiam produzem efeitos muito diferentes no hospedeiro imunizado: um permite que a resposta imune se desenvolva ao inibir um metabólito do hospedeiro que suprime a atividade imunológica, e o outro estimula a ativação de uma via química de uma forma que estimula as células imunológicas. para combater patógenos.
“Penso que é uma descoberta importante no sentido de que mostramos que, no quadro geral, sim, estas vacinas são protectoras, mas a nível molecular os mecanismos podem ser totalmente distintos”, disse Abhay Satoskar, professor de patologia no Estado de Ohio. University College of Medicine e co-líder da equipe de pesquisa.
“Isso não é apenas conceitualmente importante, mas se você puder descobrir como essas coisas estão modulando a resposta imunológica na direção certa e identificar os caminhos, então talvez esses caminhos possam ser usados para desenvolver novas intervenções”, disse Satoskar, autor sênior de dois novos artigos que descrevem as descobertas.
A vacina primária foi feita editando o genoma de Leishmania majorque causa leishmaniose cutânea em regiões tropicais e subtropicais do Hemisfério Oriental, e uma vacina de reserva foi feita usando Leishmania mexicanauma espécie mais virulenta encontrada nas Américas do Sul, Central e do Norte.
Os resultados do estudo sobre os efeitos metabólicos do L. maior e L. mexicana vacinas foram publicadas em 29 de agosto de 2023, na revista iCiência.
A leishmaniose é prevalente em 90 países, afetando cerca de 12 milhões de pessoas em todo o mundo num determinado momento, mas ainda não existe nenhuma vacina humana licenciada e o único tratamento medicamentoso para as lesões cutâneas requer semanas de injeções diárias com efeitos secundários desagradáveis. A leishmaniose visceral, mais letal, afeta órgãos e é fatal se não for tratada.
Ao desenvolver estas vacinas vivas atenuadas, Satoskar e colegas aplicaram nova tecnologia à prática centenária de leishmanização do Médio Oriente – introduzindo o parasita vivo na pele para criar uma pequena infecção que, uma vez curada, leva à imunidade vitalícia contra outras doenças. doença.
Os pesquisadores relataram anteriormente o uso do CRISPR para excluir centrina, o gene de uma proteína que sustenta a estrutura física do parasita, dos genomas de ambos. L. maior e L. mexicana. As experiências mostraram que os ratos vacinados permaneceram livres de lesões cutâneas e o número de parasitas no local da infecção foi controlado.
Aprofundando os efeitos das vacinas nesses novos estudos, os pesquisadores inocularam orelhas de camundongos com um parasita normal, uma vacina contra parasitas mutantes ou um placebo, imitando a picada de um flebotomíneo – em humanos e animais, a leishmania é transmitida pela picada de um mosquito. flebotomíneos infectados.
A equipe utilizou espectrometria de massa no local da inoculação para identificar os metabólitos mais proeminentes – os aminoácidos, vitaminas e outras pequenas moléculas produzidas como resultado do metabolismo, as muitas reações químicas que mantêm o corpo funcionando.
Os resultados mostraram o L. maior A vacina promoveu uma resposta metabólica pró-inflamatória em camundongos ao usar o aminoácido triptofano para bloquear sinais de uma molécula que ajuda a suprimir a imunidade. O L. mexicana A vacina, por outro lado, enriqueceu uma série de reações metabólicas que ativaram o necessário trabalho pró-inflamatório das células imunológicas da linha de frente.
“Adotamos uma abordagem imparcial para analisar os metabólitos detectáveis no local da inoculação. Há um interesse crescente em compreender o papel que o metabolismo das células imunológicas desempenha na modulação da função imunológica”, disse Satoskar, também professor de microbiologia na Ohio State. “Também aprendemos que, ao remover o gene centrin, eliminamos a capacidade dos parasitas de manipular as vias metabólicas de uma forma que prejudicaria o desenvolvimento da imunidade protetora e, de fato, promovemos a imunidade induzida pela vacina. vacina viva atenuada – há um caso único para cada espécie de parasita”.
Embora esta informação não seja necessária para a aprovação regulamentar destas vacinas, os dados podem ser úteis para complementar a vacinação.
“Existem apenas quatro medicamentos para a leishmaniose”, disse Satoskar. “Precisamos conhecer o mecanismo das vacinas para que o conhecimento possa ser usado para desenvolver vacinas mais recentes ou medicamentos mais recentes que visem essas vias. O que você aprende com a imunomodulação pode ser usado para desenvolver outros agentes terapêuticos”.
Esta pesquisa foi financiada pelo Fundo Global de Tecnologia Inovadora em Saúde e pelo Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica da Food and Drug Administration (FDA). A FDA é coproprietária de duas patentes nos EUA associadas à espécie mutante de Leishmania.
Os coautores de ambos os artigos incluem Sreenivas Gannavaram e Hira Nakhasi, que co-lideraram o L. maior estudo, e Nazli Azodi e Hannah Markle, todas da FDA; Greta Volpedo, do estado de Ohio; Timur Oljuskin do Laboratório de Doenças Parasitárias Animais do USDA; Shinjiro Hamano da Universidade de Nagasaki; e Greg Matlashewski, da Universidade McGill. Thalia Pacheco-Fernandez, do estado de Ohio, foi coautora do L. mexicana artigo e Parna Bhattacharya da FDA foi coautor do L. maior papel.
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