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Um membro de uma importante classe de proteínas de canais iônicos pode se reorganizar transitoriamente em uma estrutura maior com propriedades dramaticamente alteradas, de acordo com um estudo liderado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine. A descoberta é um avanço significativo na biologia celular, provavelmente resolve um mistério de longa data sobre uma característica incomum de alguns canais iônicos e tem implicações para o desenvolvimento de medicamentos direcionados a essas proteínas e para a distribuição de medicamentos.
Os canais iônicos são onipresentes nas membranas celulares de organismos superiores. Eles conduzem pequenas moléculas carregadas chamadas íons para dentro ou para fora das células, a fim de regular a atividade celular. Eles são necessários para a maioria das funções biológicas, desde a sensação até a cognição e os batimentos cardíacos. Embora cerca de 15 por cento dos produtos farmacêuticos trabalhem visando canais iônicos, os cientistas poderiam direcioná-los de forma mais eficaz se soubessem mais sobre a dinâmica de suas estruturas complexas.
No estudo, publicado em 30 de agosto em Natureza, os pesquisadores examinaram a dinâmica estrutural de um canal iônico chamado TRPV3. Eles descobriram um rearranjo estrutural incomum, mas impressionante, no qual o TRPV3, normalmente um “tetrâmero” feito de quatro subunidades proteicas idênticas, torna-se um “pentâmero” de cinco proteínas. Os pesquisadores encontraram fortes evidências de que esse rearranjo estrutural está subjacente a um fenômeno de canal iônico até então inexplicável chamado dilatação dos poros.
“Essas descobertas abrem um amplo novo caminho de pesquisa sobre o funcionamento dos canais iônicos”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Simon Scheuring, professor de fisiologia e biofísica em anestesiologia na Weill Cornell Medicine.
O primeiro autor do estudo foi o Dr. Shifra Lansky, pesquisador associado de pós-doutorado no laboratório Scheuring do Departamento de Anestesiologia. O trabalho foi realizado em colaboração com o laboratório da Dra. Crina Nimigean no Departamento de Anestesiologia da Weill Cornell Medicine.
TRPV3 é um canal iônico envolvido na detecção de temperaturas quentes, saúde da pele, coceira, crescimento de pelos e outras funções em todo o corpo. Pertence à família maior de canais iônicos TRP, que desempenham inúmeras funções biológicas em organismos superiores. Drs. Scheuring e Lansky e os seus colegas decidiram inicialmente mapear a dinâmica estrutural do TRPV3 – como a sua estrutura muda à medida que abre e fecha o seu canal – usando uma ferramenta avançada chamada microscopia de força atómica de alta velocidade.
Para surpresa dos investigadores, rapidamente descobriram que o TRPV3, normalmente um tetrâmero, ocasionalmente se agrupa num pentâmero e pode existir neste estado incomum durante apenas cerca de três minutos.
Os cientistas reconheceram que este aumento substancial da estrutura do TRPV3 pode ser responsável pelo fenômeno da dilatação dos poros do canal iônico, uma estranheza relatada pela primeira vez em outro canal iônico em 1999, e no TRPV3 em 2005. A dilatação dos poros é um estado incomum e transitório no qual um O canal iônico se abre de forma anormal, admitindo íons muito maiores do que o normal, e torna-se insensível aos seus ativadores e inativadores normais. Não está claro se a dilatação dos poros desempenha uma função biológica evoluída, embora possa ser desencadeada pela ativação prolongada do canal iônico, e os pesquisadores suspeitam que funcione como um mecanismo de proteção contra a exposição excessiva a um estímulo.
“Se você morder uma pimenta forte, por exemplo, sua boca ficará insensível e dolorida por alguns minutos, durante os quais você não vai querer dar outra mordida”, disse o Dr. Scheuring. “Talvez esse tipo de alteração protetora de sensibilidade seja a finalidade da dilatação dos poros do canal iônico.”
A dilatação dos poros também é de interesse para os desenvolvedores de medicamentos – inibi-la pode ser terapêutica em alguns casos e ativá-la pode fornecer uma maneira de inserir moléculas grandes e solúveis em água nas células que, de outra forma, seriam impermeáveis a elas.
Posteriormente, a equipe utilizou microscopia eletrônica para obter uma estrutura 3D de alta resolução do TRPV3 em seu estado pentamérico. Eles mostraram que o poro do pentâmero TRPV3 é de fato muito maior que o poro do tetrâmero, correspondendo ao aumento da condutância iônica e à capacidade de transportar moléculas. Essas características estão associadas ao fenômeno de dilatação dos poros. Eles também descobriram que um composto conhecido por aumentar a probabilidade de dilatação dos poros desestabiliza o tetrâmero TRPV3, tornando-o cerca de duas vezes mais propenso a se transformar em um pentâmero.
Assim, concluíram eles, a dilatação dos poros está relacionada a esse estado pentamérico transitório dos canais iônicos que normalmente são tetrâmeros.
A dilatação dos poros parece ser uma propriedade bastante comum dos canais iônicos, relatada funcionalmente em pelo menos sete canais de duas famílias diferentes, e portanto espera-se que a descoberta leve a muitas pesquisas adicionais nesta área, com o objetivo de entender exatamente como isso ocorre. e como pode ser controlada, talvez para o tratamento de doenças.
“Existem doenças genéticas ligadas a mutações nos canais TRPV, e suspeitamos que algumas dessas mutações causam doenças ao aumentar a formação de pentâmeros”, disse o Dr. Lansky. “Se conseguirmos provar isso, seria um grande passo para a cura destas doenças”.
Scheuring também observou que o processo no qual as subunidades do TRPV3 se difundem através da membrana celular para transformar tetrâmeros em pentâmeros, e vice-versa, representa um mecanismo anteriormente não descoberto de como as proteínas remodelam suas estruturas para modular suas funções.
“Esta é uma maneira completamente nova de pensar sobre a mudança conformacional das proteínas”, disse ele.
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