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Durante um surto de gripe, as células B interagem com outras células do sistema imunológico e depois seguem caminhos diferentes para defender o corpo. Um caminho são as células B que se diferenciam em células produtoras de anticorpos. Outro caminho são as células B que se diferenciam em células B de memória residentes nos pulmões, ou BRMs pulmonares, que são essenciais para a imunidade pulmonar.
Ao contrário das células B produtoras de anticorpos que ajudam a combater a infecção atual, os BRMs pulmonares de longa vida e não circulantes migram para os pulmões a partir da drenagem dos gânglios linfáticos. Eles residem lá permanentemente e ficam à espreita como a primeira camada de defesa que pode reagir rapidamente para produzir anticorpos em uma infecção futura.
Compreender o mecanismo que cria esses BRMs pulmonares é importante para um melhor desenvolvimento de vacinas contra a gripe. A gripe sazonal mata de 290.000 a 650.000 pessoas a cada ano, segundo a Organização Mundial da Saúde. No entanto, as vacinas contra a gripe são menos eficazes nos idosos – a população de maior risco – em comparação com os mais jovens. Além disso, há necessidade de vacinas que sejam mais eficazes contra variantes posteriores de um vírus específico.
André Ballesteros-Tato, Ph.D., e colegas da Universidade do Alabama em Birmingham publicaram agora um estudo em modelo de camundongo na revista Immunity mostrando que o interferon-gama produzido por células T auxiliares foliculares, ou células Tfh, após gripe intranasal a infecção é necessária para iniciar o caminho da diferenciação das células B em BRMs pulmonares. Ballesteros-Tato é professor associado da Divisão de Imunologia Clínica e Reumatologia do Departamento de Medicina da UAB.
Durante a infecção por influenza, as células Tfh e B estão presentes nos centros germinativos dos gânglios linfáticos que drenam os pulmões. As células B de memória comutada de classe que são preparadas contra o vírus influenza começam a aparecer nos pulmões no dia 10 da infecção, e seus números atingem o pico no dia 30. No entanto, os pesquisadores da UAB descobriram que, se os ratos fossem deficientes em células Tfh, ou se as células Tfh foram bloqueadas por um anticorpo, os BRMs pulmonares não se acumularam. Assim, a ajuda das células Tfh é necessária para respostas BRM específicas da classe trocada à gripe.
Qual o papel das células Tfh?
Os pesquisadores da UAB descobriram que a diferenciação preferencial de BRMs pulmonares logo após a infecção se correlacionou com diferenças na resposta das células Tfh no início da infecção viral. Eles descobriram que o número de células Tfh aumentou rapidamente e atingiu o pico entre os dias 10 e 15. No dia 10, no início da infecção pela gripe, quase 40% das células Tfh estavam produzindo interferon-gama, ou INF-γ; mas essa frequência caiu drasticamente depois disso.
A produção de INF-γ pelas células Tfh revelou-se fundamental para a resposta pulmonar-BRM na gripe. Ballesteros-Tato e colegas descobriram que camundongos cujas células Tfh eram incapazes de produzir INF-γ tiveram uma frequência e número drasticamente reduzidos de BRMs específicos da gripe nos pulmões. Além disso, a ausência de células Tfh produtoras de INF-γ e, portanto, menos BRMs pulmonares, demonstrou comprometer a proteção imunológica quando os camundongos foram posteriormente reinfectados com uma cepa diferente de influenza.
Os pesquisadores perguntaram se o requisito de sinalização do IFN-γ no desenvolvimento do BRM pulmonar era intrínseco às células B, o que significa que o interferon estava produzindo efeitos dentro das células B. Eles descobriram que os camundongos cujas células B não tinham o receptor para INF-γ diminuíram significativamente o número de BRMs específicos da gripe após a infecção pelo vírus influenza. Dentro das células B, sabe-se que o fator de transcrição STAT1 é necessário para a sinalização ideal do INF-γ. Os investigadores descobriram que os ratos cujas células B não tinham STAT1 também não conseguiram acumular BRMs específicos da gripe após a infecção por influenza.
Em detalhes mecanísticos, os pesquisadores descobriram que a sinalização intrínseca de IFN-γ-STAT1 em células B no centro germinativo dos gânglios linfáticos de drenagem pulmonar promoveu a expressão do fator de transcrição T-bet, e o T-bet foi necessário para a diferenciação em pré-memória. Células B que expressam o marcador de superfície CXCR3. Posteriormente, as células B de pré-memória CXCR3+ diferenciaram-se em células B de memória CXCR3+, que saíram dos gânglios linfáticos mediastinais e se dirigiram ao pulmão para se tornarem BRMs pulmonares.
“Neste modelo proposto, as células B de memória CXCR3+ nos gânglios linfáticos mediastinais são os precursores dos BRMs pulmonares”, disse Ballesteros-Tato. “Nossos dados fornecem evidências de um papel crítico para as células Tfh produtoras de IFN-γ na geração de respostas de BRM pulmonar e fornecem novos insights sobre os mecanismos que ajustam as decisões sobre o destino das células B do centro germinativo após a infecção pelo vírus influenza.”
“Este conhecimento é essencial para projetar novas estratégias de vacinas adaptadas para provocar respostas potentes à BRM pulmonar, que têm o potencial de gerar proteção cruzada aprimorada para escapar das variantes”.
Os coautores com Ballesteros-Tato no estudo, “A produção de interferon-γ pelas células Tfh é necessária para a diferenciação de células B de pré-memória CXCR3+ e subsequentes respostas de células B de memória residentes no pulmão”, são Nicole M. Arroyo-Díaz, Holly Bachus , Amber Papillion, Troy D. Randall e Jobaida Akther, Departamento de Medicina da UAB, Divisão de Imunologia Clínica e Reumatologia; e Alexander F. Rosenberg e Beatriz León, Departamento de Microbiologia da UAB.
O apoio veio dos subsídios do National Institutes of Health AI162698, AI150664, AI116584 e AI007051.
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