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Os cientistas revelaram a estrutura molecular de um tipo de receptor que é crucial para o desenvolvimento e funcionamento do cérebro.
Conhecidos como receptores GABA Tipo A, estes receptores já são alvo de anestésicos, sedativos e antidepressivos farmacêuticos devido ao seu importante papel na função cerebral. A descoberta, publicada hoje na revista Natureza, revela as montagens e estados dominantes do receptor GABA, uma descoberta que poderia permitir o desenvolvimento de novos compostos que visassem mais especificamente uma série de distúrbios médicos.
“É o principal ator que equilibra a excitação e a inibição no cérebro”, disse o autor principal Chang Sun, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no Vollum Institute da Oregon Health & Science University. “Afeta todos os aspectos da função cerebral, desde a função motora até a memória e o aprendizado, e também a emoção e a ansiedade”.
“Como o botão de desligar é tão crucial, os receptores GABA estão espalhados por todo o cérebro”, acrescentou o autor sênior Eric Gouaux, Ph.D., cientista sênior do Vollum Institute da OHSU e investigador do Howard Hughes Medical Institute.
O receptor é definido por conjuntos de cinco lados, ou pentaméricos, derivados de 19 subunidades diferentes, cada uma das quais dá origem a um grande número de configurações que podem ou não ser clinicamente relevantes. Neste caso, os investigadores isolaram meticulosamente as assembleias nativas dos ratos e depois infundiram-nas com medicamentos comuns usados para tratar a insónia e a depressão pós-parto.
Eles foram então capazes de visualizar três populações estruturais principais do receptor.
“Este estudo mostra os conjuntos e estados dominantes do receptor GABA”, disse Gouaux. “Esse é realmente o grande avanço – ninguém foi capaz de descobrir quais das centenas de milhares dessas assembleias são mais populosas”.
A descoberta mostra o receptor GABA em seu estado nativo, em oposição à cultura de tecidos, conforme demonstrado em trabalhos anteriores, disse a coautora Sarah Clark, Ph.D., ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório Gouaux e agora professora assistente no Oregon State. Universidade. Os pesquisadores aproveitaram a microscopia eletrônica criogênica de última geração para revelar a estrutura em seu estado natural, em vez de técnicas anteriores que exigiam a cristalização de grandes quantidades de moléculas idênticas para formar uma imagem artificial de sua estrutura nativa.
“Usamos uma combinação de crio-EM e também de microscopia de molécula única, o que nos permitiu contar as subunidades em cada complexo pentamérico”, disse ela.
Gouaux deu crédito à OHSU, bem como à Jennifer e Bernard Lacroute Endowed Chair in Neuroscience, por apoiar esta pesquisa de alto risco e alta recompensa, juntamente com o Howard Hughes Medical Institute, por fornecer o apoio sustentado ao longo de mais de três anos para gerar o descoberta.
“Este tipo de trabalho é difícil de financiar porque ninguém pensa que funcionará”, disse Gouaux.
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