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A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência, um distúrbio que piora progressivamente a memória e outras habilidades de pensamento. Ele subiu no ranking das principais causas de morte nas últimas décadas. Pode também limitar a duração de uma carreira profissional, criar incerteza no planeamento financeiro para a reforma e roubar aos pacientes o prazer e a felicidade nos últimos anos. Um tratamento eficaz contra esta doença poderia devolver ao paciente a decisão de quando se aposentar e melhorar a qualidade de vida em idade avançada.
Agora, os cientistas do Centro de Alzheimer em Temple, na Escola de Medicina Lewis Katz da Universidade de Temple, estão no encalço de um novo e promissor alvo terapêutico – ABCA7, uma proteína conhecida por proteger contra a doença de Alzheimer. O estudo, publicado on-line na revista Célulasdescobre novas informações sobre a relação entre ABCA7, colesterol e inflamação nas células cerebrais humanas.
A importância do ABCA7 no desenvolvimento da doença de Alzheimer surgiu pela primeira vez em estudos de associação genómica, que são grandes investigações do genoma humano que envolvem milhares de participantes. “Mas os estudos do genoma apenas apontam para uma proteína e não nos dizem nada sobre como funciona ou como afecta uma doença”, disse Joel Wiener, investigador do Centro de Alzheimer em Temple e primeiro autor do novo relatório. “Nosso objetivo é revelar as funções do ABCA7 e usar o que aprendemos sobre seu papel na patologia para transformá-lo em uma terapia eficaz contra a doença de Alzheimer”.
Trabalhos anteriores liderados por Nicholas Lyssenko, PhD, investigador do Centro de Alzheimer em Temple e autor correspondente do novo estudo, sugeriram que indivíduos entre 63 e 78 anos que têm níveis baixos de proteína ABCA7 no cérebro correm maior risco de desenvolver Alzheimer. doença. Esta descoberta corroborou as conclusões de estudos anteriores do genoma e indicou ainda que a proteína protege o cérebro humano.
No novo estudo, a equipe do Dr. Lyssenko abordou como o metabolismo do colesterol e a inflamação podem manipular os níveis de ABCA7 nas células do cérebro humano e, assim, afetar a patogênese da doença de Alzheimer. Num conjunto de experiências, os investigadores esgotaram o colesterol em diferentes linhas celulares neurais, tais como micróglia, astrócitos e neurónios, e depois trataram as células com rosuvastatina, um medicamento que suprime a síntese de colesterol. Para determinar o efeito da inflamação no ABCA7, a equipe realizou outro conjunto de experimentos nos quais as mesmas linhagens celulares foram tratadas com uma das três principais citocinas pró-inflamatórias: IL-1β, IL-6 ou TNFα. As citocinas são pequenas moléculas que podem desencadear inflamação após sua secreção por certos tipos de células do sistema imunológico.
Os pesquisadores descobriram que os níveis de ABCA7 caíram cerca de 40% nas linhagens celulares de microglia e cerca de 20% em uma linhagem celular de astrócitos depois que as células ficaram sem mais da metade de sua quantidade normal de colesterol. Entretanto, não foram observadas alterações nos níveis de ABCA7 numa linha celular neuronal após perda de colesterol. Além disso, IL-1β e TNFα suprimiram a expressão de ABCA7 apenas em células microgliais. A terceira citocina, IL-6, não teve impacto sobre ABCA7 na microglia, e nenhuma das três citocinas induziu alterações nos níveis de ABCA7 em astrócitos ou neurônios.
Estas observações avançam na compreensão de como o ABCA7 é regulado no cérebro. “Nossas descobertas sugerem que a perda de colesterol regula negativamente o ABCA7 em muitas células do cérebro humano. Trabalhos anteriores em ratos mostraram que a perda de colesterol regula positivamente o ABCA7”, disse o Sr. Wiener. “Além disso, outros investigadores descobriram que a inflamação suprime o ABCA7 nos astrócitos, e mostramos agora que isto também pode acontecer na microglia. No geral, a depleção do colesterol e a inflamação podem reduzir os níveis de ABCA7 no cérebro e causar o aparecimento da doença de Alzheimer.”
A equipe de Temple está adotando múltiplas abordagens para estudar o ABCA7, usando não apenas células humanas, mas também realizando experimentos em modelos animais e em tecido cerebral humano post-mortem. “O maior desafio agora é descobrir como medir os níveis de ABCA7 no cérebro de seres humanos vivos”, acrescentou o Dr. Lyssenko. “Se conseguirmos isso, poderemos verificar se a inflamação suprime o ABCA7 no corpo humano. Testes eficazes para os níveis de ABCA7 no cérebro também identificarão indivíduos que correm maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer e estimularão o desenvolvimento de novas terapias baseadas em ABCA7”.
Outros pesquisadores que contribuíram para o estudo incluem Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III e Domenico Praticò, Centro de Alzheimer em Temple, Departamento de Ciências Neurais, Escola de Medicina Lewis Katz.
A pesquisa foi apoiada por financiamento do Instituto Nacional sobre Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e do Departamento de Saúde da Pensilvânia, Programa de Aprimoramento de Pesquisa Universal da Commonwealth.
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