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Uma nova combinação de tratamentos diminuiu com segurança o crescimento do cancro do pâncreas em ratos, impedindo que as células cancerígenas procurassem combustível, segundo um novo estudo.
Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine, do Departamento de Radiação Oncológica e do Perlmutter Cancer Center, o trabalho se baseia em descobertas anteriores da NYU Langone que revelaram como as células cancerígenas do pâncreas, para evitar a fome e continuar crescendo, encontram fontes alternativas de combustível. Normalmente fornecidos pela corrente sanguínea, o oxigénio, o açúcar no sangue e outros recursos tornam-se escassos à medida que a densidade crescente de tumores pancreáticos de rápido crescimento corta o seu próprio fornecimento de sangue. Neste ambiente, a capacidade de mudar de combustível contribui para a letalidade dos cancros do pâncreas.
Publicado on-line em 9 de outubro em Natureza Câncer, o novo estudo envolve um medicamento desenvolvido para prevenir células de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) de uma dessas mudanças. As células PDAC usam a enzima glutaminase para converter o aminoácido glutamato em glutamina, uma forma que pode ser queimada como combustível para sustentar o rápido crescimento do tumor. Contudo, foi demonstrado que medicamentos concebidos para bloquear a glutaminase fazem com que as células cancerígenas mudem para outras vias de eliminação.
Por esta razão, o campo olhou em seguida para tratamentos experimentais como o DRP-104, desenvolvido pela Dracen Pharmaceuticals, uma nova forma de “pró-fármaco” do composto 6-Diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) que é preferencialmente ativado em tumores. para superar problemas de toxicidade observados com DON. O DON foi projetado para matar de fome as células cancerígenas, imitando a glutamina, que, diferentemente dos bloqueadores da glutaminase, inibe amplamente todas as vias metabólicas que utilizam a glutamina. Atualmente em ensaios clínicos contra o câncer de pulmão de células não pequenas, o DRP-104 não pode ser queimado como combustível, mas se apega às mesmas enzimas que a glutamina.
No presente estudo, o tratamento com DRP-104 sozinho diminuiu o crescimento de PDAC em modelos de camundongos com câncer de pâncreas. É importante ressaltar que a equipe atual também descobriu que as células PDAC levadas à crise metabólica pelo DRP-104 aumentam a sinalização através de uma proteína chamada quinase regulada por sinal extracelular ou ERK, para compensar a perda do metabolismo da glutamina. Quando a equipe combinou o DRP-104 com um medicamento existente que bloqueia a via de sinalização do ERK, o trametinib, melhorou ainda mais a sobrevivência em modelos de camundongos com câncer de pâncreas em comparação com o tratamento com DRP-104 sozinho.
“Apesar de uma década de avanços na compreensão de como as células cancerosas trocam de fontes de combustível, ainda não traduzimos isso de forma eficaz em terapias clinicamente relevantes”, afirma o autor correspondente do estudo, Alec Kimmelman, MD, Ph.D., Anita Steckler e Joseph Steckler Chair of Oncologia de radiação na NYU Langone Health. “O amplo antagonismo das vias metabólicas com os análogos da glutamina pode fornecer outro modo de ataque contra essas células tumorais altamente resistentes. O fato de tais medicamentos já estarem sendo testados na clínica nos deixa esperançosos de que poderemos finalmente ver os resultados dos pacientes melhorarem, se esta abordagem for comprovada. para ser eficaz em ensaios clínicos.”
No futuro, a equipa de investigação procurará compreender como o antagonismo da glutamina impacta outros mecanismos adaptativos de eliminação de nutrientes nos cancros do pâncreas e se estes também poderiam ser visados. O sucesso de tais abordagens dependerá do equilíbrio cuidadoso entre a eficácia terapêutica melhorada e a toxicidade dos efeitos potenciais nos tecidos normais, acrescenta Kimmelman.
Junto com Kimmelman, os autores do Perlmutter Cancer Center e do Departamento de Radiação Oncológica da NYU Langone foram Joel Encarnación-Rosado, Albert Sohn, Douglas Biancur, Elaine Lin, Victoria Osorio-Vasquez e Diana González-Baerga. Também os autores de Perlmutter foram Ende Zhao e Diane Simeone. Também os autores do estudo foram Tori Rodrick e Drew Jones, da Divisão de Tecnologias de Pesquisa Avançada da NYU Grossman School of Medicine; Seth Parker, do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade da Colúmbia Britânica, em Vancouver, e Yumi Yokoyama e Robert Wild, da Dracen Pharmaceuticals, Inc., de San Diego.
O financiamento para o estudo veio da concessão de apoio do Perlmutter Cancer Center P30CA016087 e do National Cancer Institute P01A1080192, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38, 1R01CA251726-01A1; bem como da Lustgarten Foundation, Stand Up to Cancer e Howard Hughes Medical Gilliam Fellowships.
Kimmelman tem interesses financeiros na Vescor Therapeutics, faz parte do conselho consultivo científico da Rafael/Cornerstone Pharmaceuticals e OncoRev e foi consultor da Deciphera e Abbvie. Essas relações estão sendo administradas de acordo com as políticas da NYU Langone Health. Yokoyama e Wild são funcionários e proprietários da Dracen Pharmaceuticals, fabricante do DRP-104.
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