.
Cientistas da Université Laval e da University of Lethbridge conseguiram reverter certas manifestações cognitivas associadas à doença de Alzheimer em um modelo animal da doença. Seus resultados foram publicados na revista científica Cérebro.
“Embora isso ainda não tenha sido demonstrado em humanos, acreditamos que o mecanismo que descobrimos constitui um alvo terapêutico muito interessante, porque não só retarda a progressão da doença, mas também restaura parcialmente certas funções cognitivas”, comenta o líder do estudo Yves De Koninck, professor da Faculdade de Medicina e pesquisador do centro de pesquisa CERVO da Université Laval.
Estudos anteriores mostraram que, mesmo antes dos sintomas de Alzheimer aparecerem, a atividade cerebral é interrompida em pessoas que desenvolvem a doença. “Há hiperatividade neuronal e desorganização de sinais no cérebro. Nossa hipótese é que um mecanismo que regula a atividade neuronal, mais especificamente aquele responsável por inibir os sinais neuronais, esteja interrompido”, explica o pesquisador.
O principal inibidor de sinais neuronais no cérebro humano é o neurotransmissor GABA. Funciona em estreita colaboração com um cotransportador, KCC2. Trata-se de uma bomba iônica, localizada na membrana celular, que faz circular íons cloreto e potássio entre o interior e o exterior dos neurônios”, lembra o professor De Koninck. A manutenção dessa bomba iônica na membrana celular do neurônio poderia retardar ou reverter a patologia.
“A perda de KCC2 na membrana celular pode levar à hiperatividade neuronal. Um estudo já mostrou que os níveis de KCC2 foram reduzidos no cérebro de pacientes falecidos com Alzheimer. Isso nos deu a ideia de examinar o papel do KCC2 em um modelo animal de Alzheimer doença”, acrescenta o pesquisador.
Resultados promissores em ratos
Para fazer isso, os cientistas usaram linhas de camundongos que expressam uma manifestação da doença de Alzheimer. Os pesquisadores descobriram que quando esses camundongos atingiram a idade de quatro meses, os níveis de KCC2 diminuíram em duas regiões de seus cérebros: o hipocampo e o córtex pré-frontal. Essas duas regiões também são afetadas em pessoas que sofrem da doença de Alzheimer.
Diante desses resultados, os pesquisadores recorreram a uma molécula desenvolvida em seu laboratório, o CLP290, um ativador do KCC2 que impede seu esgotamento. A curto prazo, a administração dessa molécula a camundongos que já apresentavam níveis reduzidos de KCC2 melhorou sua memória espacial e comportamento social. A longo prazo, o CLP290 os protegeu contra o declínio cognitivo e a hiperatividade neuronal.
“Nossos resultados não implicam que a perda de KCC2 cause a doença de Alzheimer”, insiste o Prof. De Koninck. “Por outro lado, parece causar um desequilíbrio iônico levando à hiperatividade neuronal que pode levar à morte neuronal. Isso sugere que, ao prevenir a perda de KCC2, poderíamos retardar e talvez até reverter certas manifestações da doença.”
Por várias razões, o CLP290 não pode ser usado em humanos. A equipe do professor De Koninck está procurando por outras moléculas ativadoras de KCC2 que seriam bem toleradas pelos portadores de Alzheimer.
“Desenvolvemos novas moléculas que estão sendo avaliadas em nosso laboratório. Paralelamente a essa pesquisa, estamos testando drogas que não são usadas para outras finalidades do Alzheimer em humanos, a fim de avaliar seus efeitos no KCC2. Reposicionar uma droga existente seria acelerar o trabalho nesta nova via terapêutica”, enfatiza o pesquisador.
Os demais signatários do estudo publicado na Cérebro são Iason Keramidis, Julien Bourbonnais, Feng Wang, Dominique Isabel, Marie-Eve Paquet, Romain Sansonetti, Annie Barbeau, Lionel Froux e Antoine Godin, da Université Laval, e Brendan McAllister, Edris Rezaei, Phil Degagne, Mojtaba Nazari, Samsoon Inayat, e Majid Mohajerani, da Universidade de Lethbridge.
.
