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O chamado imunoproteassoma é essencial para a resposta imune celular. Em doenças autoimunes, no entanto, ele é hiperativo. Até agora, não foi possível inibir seletivamente o imunoproteassoma sem interromper outros mecanismos celulares. Agora, pesquisadores liderados por Helge Bode desenvolveram uma técnica para manipular a produção de uma substância bacteriana natural, resultando em um novo medicamento mais seletivo. Os resultados abrem caminho para uma inibição mais direcionada do imunoproteassoma.
Para combater bactérias e vírus invasores, o sistema imunológico deve primeiro aprender sua estrutura molecular. Para fazer isso, um complexo enzimático celular conhecido como imunoproteassoma quebra o intruso e apresenta sua estrutura molecular às células imunes. Se um imunoproteassoma hiperativo ataca erroneamente as próprias estruturas do corpo, isso pode levar a distúrbios imunológicos. Para regular esse processo, os pesquisadores têm procurado inibidores do imunoproteassoma há muito tempo. No entanto, é importante garantir que as outras variantes do proteassoma na célula — como aquelas necessárias para a reciclagem celular e descarte de resíduos — também não sejam bloqueadas. A seletividade do medicamento é crucial para evitar efeitos colaterais.
O grupo de pesquisa liderado por Helge Bode no Instituto Max Planck de Microbiologia Terrestre em Marburg vem trabalhando há anos no design de complexos enzimáticos na prancheta e usando biologia sintética para criar novas substâncias naturais. Candidatos potenciais para medicamentos para tratar doenças imunológicas, bem como antibióticos ou medicamentos anticâncer, vêm não apenas do grupo de peptídeos, mas também do grupo de ácidos graxos de cadeia longa conhecidos como policetídeos. Enquanto os peptídeos são geralmente produzidos por sintetases de peptídeos não ribossômicos, os policetídeos são produzidos por sintetases de policetídeos.
Enzimas fundidas
Agora, em colaboração com Michael Groll da Universidade Técnica de Munique e Markus Kaiser da Universidade de Duisburg-Essen, a equipe conseguiu desenvolver um híbrido peptídeo-poliquetídeo e montá-lo em apenas algumas etapas. “A tecnologia XUT que desenvolvemos usa sítios de encaixe localizados em domínios de tiolação. Como esses domínios estão presentes tanto em peptídeos sintetases não ribossômicos quanto em policetídeos sintetases, ambos os tipos de enzimas, para peptídeos e para policetídeos, podem ser fundidos”, explica Leonard Präve, autor principal do estudo.
A própria natureza também produz tais híbridos de sintetases peptídicas não ribossômicas e sintetases policetídicas. Uma classe particular de substâncias, sirbactinas, é encontrada em bactérias que danificam plantas ou insetos, por exemplo. Ao inibir o proteassoma nesses organismos superiores, as sirbactinas fazem com que a célula morra ao “obstruir” seu sistema de eliminação de resíduos.
Como esse efeito é desejável em células tumorais, as sirbactinas são consideradas potenciais medicamentos contra o câncer. Embora já existam medicamentos baseados na inibição do proteassoma, não houve nenhum agente específico e, portanto, de baixo efeito colateral contra o imunoproteassoma, nem um que use a sirbactina como ponto de partida para o desenvolvimento de medicamentos. “Com nossa abordagem, somos capazes de modificar racionalmente as sirbactinas em várias etapas para criar um inibidor novo e mais seletivo do imunoproteassoma humano”, acrescenta Helge Bode. Embora o composto resultante ainda não seja suficientemente seletivo, ele já está apontando o caminho para como outras variantes podem agora ser otimizadas para reduzir os efeitos colaterais. No futuro, elas serão geradas na tela do computador e em um processo de alto rendimento, para que as melhores variantes possam ser selecionadas para aplicações específicas.
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