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As doenças inflamatórias intestinais (DII), como a doença de Crohn ou a colite ulcerosa, surgem quando há uma desregulação das vias de sinalização celular que controlam a manutenção da homeostase no intestino, levando a uma resposta inflamatória crónica.
Pesquisadores do grupo Cusack forneceram informações sobre as interações de duas moléculas – XIAP e RIPK2 – envolvidas nessas vias de sinalização.
Vias de sinalização no intestino: um equilíbrio delicado
A inflamação é uma resposta imunológica útil à exposição constante das células a fatores estressantes, como patógenos. No entanto, o excesso de sinalização leva a uma quantidade indesejável de inflamação, que, consequentemente, afeta o funcionamento normal do organismo.
A resposta inflamatória intestinal envolve uma maquinaria complexa que dá origem a uma reação em cadeia envolvendo várias moléculas. NOD1 e NOD2 são receptores encarregados de identificar os fragmentos bacterianos aos quais estamos expostos. Quando reconhecem esses fragmentos, eles iniciam a resposta de “revida” ativando a quinase RIPK2.
Esta quinase então “recruta” outra molécula, chamada XIAP, que reage anexando uma cadeia específica de aminoácidos (a cadeia da ubiquitina) ao RIPK2. Esta reação é necessária para o recrutamento de mais proteínas para desencadear a resposta inflamatória.
“Esta via de sinalização mantém sob controle as bactérias em seu intestino. É muito bem equilibrada porque você não quer matar todas as bactérias, mas também não quer que elas cresçam muito”, disse Stephen Cusack, co-autor correspondente. da publicação. “As doenças inflamatórias intestinais tendem a surgir quando há uma desregulação desta sinalização NOD2 e de toda a reação em cadeia a jusante”.
Uma forma de tratar estas doenças é, portanto, atingir proteínas na via de sinalização para manter as coisas sob controlo. Erika Pellegrini, ex-pesquisadora do EMBL no grupo Cusack e coautora correspondente, trabalha nesses alvos desde 2013. “Quando comecei meu projeto no RIPK2, ficou claro que essa quinase era um bom alvo para DII porque é apenas envolvido nas vias de sinalização NOD1/NOD2”, explicou Pellegrini. “Um medicamento direcionado a essa quinase bloquearia essa via de sinalização sem afetar outros processos celulares”.
A pesquisa de Pellegrini se concentrou em como as interações upstream e downstream do RIPK2 afetam as vias de sinalização inflamatória. Em um novo artigo publicado em Aliança de Ciências da VidaPellegrini e colegas compartilham ideias sobre as interações entre RIPK2 e XIAP – um alvo desafiador devido à natureza dinâmica e incomumente pequena deste complexo proteico.
Graças à microscopia crioeletrônica, Pellegrini e Mathilde Lethier, primeira autora da publicação, conseguiram obter a estrutura 3D do complexo XIAP/RIPK2 e descobriram como o XIAP usa um domínio específico (BIR2) para interagir com o RIPK2. Duas moléculas do domínio RIPK2 estão dispostas em um dímero antiparalelo e a estrutura revela que o XIAP se liga a ambas as moléculas RIPK2.
“A estrutura da quinase RIP2 ligada ao domínio XIAP BIR2 revela o papel essencial do dímero RIPK2 na sinalização NOD2 e pode explicar o mecanismo de antiinflamatórios já conhecidos que inibem as interações dessas duas moléculas”, explicou Pellegrini.
Interesse da indústria farmacêutica
Estes resultados – quando combinados com estudos anteriores de biologia estrutural sobre RIPK2 realizados por Pellegrini em 2017 e 2018 – oferecem informações úteis para académicos e empresas farmacêuticas que trabalham no desenvolvimento de terapêuticas para tratar doenças inflamatórias intestinais.
Pellegrini e Cusack estão atualmente colaborando com a Oncodesign Precision Medicine (OPM), uma empresa francesa de biotecnologia de estágio clínico com sede em Dijon. A OPM está ativamente envolvida no desenvolvimento de uma categoria inovadora de inibidores RIPK2, concebida como uma abordagem terapêutica potencial para atender às necessidades não atendidas, particularmente no caso de pacientes com DII. Pellegrini e Cusack estão fornecendo dados estruturais que esclarecem as interações entre os inibidores RIPK2 do OPM e o domínio quinase do RIPK2.
“Ainda há muitas questões desconhecidas sobre a estrutura dos componentes interagentes destas vias de sinalização, e respondê-las ajudar-nos-ia a compreender os muitos outros passos da reação em cadeia”, acrescentou Stephen Cusack. “No entanto, penso que estes estudos sobre o RIPK2 são muito promissores para o desenvolvimento de medicamentos que visam doenças inflamatórias intestinais e até cancro, uma vez que o RIPK2 também é um alvo do cancro”.
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